Novo otkriće barijere u terapiji raka gušterače su naše vlastite stanice

U prisutnosti tumora gušterače, određene imunološke stanice razgrađuju strukturne proteine ​​u molekule koje pokreću izgradnju gustog tkiva, što je poznata prepreka terapiji, otkriva nova studija. 

Pod vodstvom istraživača s Medicinskog fakulteta Grossman NYU, studija se vrti oko guste proteinske mreže koja podržava organe i pomaže u obnovi oštećenog tkiva. Vlakna kolagena proteina, glavna komponenta mreže, neprestano se razgrađuju i zamjenjuju kako bi se održala vlačna čvrstoća i kao dio procesa zacjeljivanja rana.

Prošle studije su pokazale da imunološke stanice zvane makrofagi doprinose procesu koji se zove desmoplazija, koji je uzrokovan abnormalnim prometom i prekomjernim taloženjem kolagena koji izolira rak gušterače. Poznato je da u ovom okruženju makrofagi gutaju i razgrađuju kolagen djelovanjem proteina zvanog manozni receptor (MRC1).

Objavljujući online 4. travnja u Proceedings of the National Academies of Sciences, trenutna studija je pokazala da razgrađeni kolagen povećava količinu arginina, aminokiseline koju koristi enzim sintaza dušikovog oksida (iNOS) za proizvodnju spojeva zvanih reaktivne dušikove vrste (RNS). To je, zauzvrat, uzrokovalo da susjedne, potporne zvjezdane stanice izgrade mreže temeljene na kolagenu oko tumora, kažu autori studije.

"Naši rezultati su otkrili kako tumori gušterače programiraju makrofage da pridonose izgradnji fibroznih barijera", kaže prva autorica studije dr. sc. Madeleine LaRue. U vrijeme studija, LaRue je bio diplomirani student u laboratoriju višeg autora studija Dafne Bar-Sagi, doktorice znanosti, S. Farber profesora biokemije i molekularne farmakologije i prodekana za znanost na NYU Langone Health. “Ovaj molekularni okvir mogao bi se iskoristiti za suprotstavljanje promjenama u vezi s rakom u strukturnim tkivima koja okružuju tumore”, dodaje LaRue. 

Rak gušterače je treći vodeći uzrok smrti od raka u Sjedinjenim Državama, s petogodišnjom stopom preživljavanja od 10%. Rak gušterače i dalje je teško liječiti velikim dijelom zbog opsežne mreže fibroznog tkiva oko tumora. Ova mreža ne samo da blokira pristup terapijama, već također potiče agresivni rast.

Za trenutnu studiju, eksperimenti su pokazali da makrofagi uzgojeni u posudama s hranjivim tvarima (kulturama) i pretvoreni u svoje okruženje otporno na rak (M2), razgrađuju daleko više kolagena od makrofaga koji napadaju stanice raka (M1). Nadalje, tim je nizom testova potvrdio da M2 makrofagi imaju višu razinu enzima koji stvaraju RNS, kao što je iNOS.

Kako bi potvrdili ove nalaze kod živih miševa, tim je implantirao zvjezdaste stanice koje su bile ili "prethodno hranjene" kolažom, ili održavane u nehranjenom stanju, u bokove ispitivanih životinja zajedno sa stanicama raka gušterače. Tim je uočio 100-postotno povećanje gustoće intratumoralnih kolagenih vlakana u tumorima koji potječu od stanica raka koje su zajedno implantirane sa zvjezdanim stanicama prethodno tretiranim kolagenom.

Važno je da je studija po prvi put pokazala da makrofagi u blizini stanica raka gušterače ne samo da uzimaju i razgrađuju više kolagena kao dio prikupljanja proteina koji hrane abnormalni rast, već se također mijenjaju čišćenjem, tako da njihov sustav za obradu energije (metabolizam) je ponovno ožičen i signalizira nakupljanje fibroze.

“Naš je tim otkrio mehanizam koji povezuje promet kolagena s izgradnjom okruženja otpornog na liječenje oko tumora gušterače”, kaže Bar-Sagi. “Budući da je ovo gusto okruženje glavni razlog zašto je rak gušterače tako smrtonosan, bit će potrebno bolje razumijevanje veza između uklanjanja proteina i izgradnje zaštitnih barijera kako bi se poboljšalo liječenje ove razorne zloćudne bolesti.”