U gušterači su beta stanice koje proizvode inzulin skupljene s drugim endokrinim stanicama koje proizvode hormone i okružene egzokrinim stanicama gušterače koje luče probavne enzime. Istraživači Joslin Diabetes Center sada su pokazali kako je jedan oblik rijetke nasljedne bolesti poznate kao zreli početak dijabetesa mladih (MODY) potaknut mutiranim probavnim enzimima koji nastaju u egzokrinim stanicama gušterače koje zatim preuzimaju susjedne beta stanice koje luče inzulin.
Ovo otkriće može pomoći u razumijevanju drugih bolesti gušterače, uključujući dijabetes tipa 1 ili tipa 2, u kojima abnormalni molekularni preslušavanje između ove dvije skupine stanica može igrati štetnu ulogu, rekao je Joslin viši istraživač Rohit N. Kulkarni, MD, PhD, Voditelj susekcije Joslinovog otočića i Sekcije regenerativne biologije i profesor medicine na Harvard Medical School.
Većina verzija MODY-a uzrokovana je jednom mutacijom u genima koji eksprimiraju proteine u beta stanicama. Ali u jednom obliku MODY-a koji se zove MODY8, poznato je da mutirani gen u obližnjim egzokrinim stanicama pokreće ovaj štetni proces, rekao je Kulkarni, dopisni autor u radu Nature Metabolism koji predstavlja rad. Znanstvenici u njegovom laboratoriju otkrili su da se u MODY8, probavni enzimi generirani ovim mutiranim genom agregiraju u beta stanicama i narušavaju njihovo zdravlje i funkciju oslobađanja inzulina.
"Dok endokrini i egzokrini pankreas čine dva različita dijela s različitim funkcijama, njihov bliski anatomski odnos oblikuje njihovu sudbinu", rekao je dr. Sevim Kahraman, postdoktorski istraživač u laboratoriju Kulkarni i glavni autor rada. “Patološko stanje koje se razvija u jednom dijelu pogoršava drugi.”
“Iako je MODY8 vrlo rijetka bolest, može rasvijetliti opće mehanizme koji su uključeni u razvoj dijabetesa”, rekao je Anders Molven, dr. sc, autor i profesor na Sveučilištu Bergen u Norveškoj. “Naši nalazi pokazuju kako proces bolesti koji počinje u egzokrinoj gušterači na kraju može utjecati na beta-stanice koje proizvode inzulin. Mislimo da bi takvo negativno egzokrino-endokrino preslušavanje moglo biti posebno važno za razumijevanje nekih slučajeva dijabetesa tipa 1.”
Kulkarni je objasnio da se mutirani gen CEL (karboksil ester lipaze) u MODY8 također smatra genom rizika za dijabetes tipa 1. To postavlja pitanje imaju li neki slučajevi dijabetesa tipa 1 i ove agregirane mutantne proteine u beta stanicama, rekao je.
Studija je započela modificiranjem ljudske egzokrine (acinarne) stanične linije kako bi se eksprimirao mutantni CEL protein. Kada su beta stanice okupane u otopini bilo iz mutiranih ili normalnih egzokrinih stanica, beta stanice su preuzele i mutirane i normalne proteine, donoseći veći broj mutiranih proteina. Normalni proteini su se razgradili redovitim procesima u beta stanicama i nestali tijekom nekoliko sati, ali mutantni proteini nisu, umjesto toga tvoreći proteinske agregate.
Dakle, kako su ti agregati utjecali na funkciju i zdravlje beta stanica? U nizu eksperimenata, Kahraman i njezini kolege dokazali su da stanice ne luče inzulin tako dobro na zahtjev, da su se razmnožavale sporije i da su podložnije smrti.
Potvrdila je ove nalaze iz staničnih linija pokusima na stanicama ljudskih donora. Zatim je transplantirala ljudske egzokrine stanice (opet koje izražavaju ili mutirani ili normalni probavni enzim) zajedno s ljudskim beta stanicama u mišji model dizajniran za prihvaćanje ljudskih stanica. "Čak i u tom scenariju, mogla bi pokazati da mutirani protein ponovno preuzima više od beta stanica u usporedbi s normalnim proteinom, te da tvori netopive agregate", rekao je Kulkarni.
Dodatno, ispitujući gušterače ljudi s MODY8 koji su umrli od drugih uzroka, istraživači su vidjeli da beta stanice sadrže mutirani protein. “Kod zdravih darivatelja nismo pronašli čak ni normalni protein u beta stanici”, rekao je.
"Ova priča o MODY8 izvorno je započela kliničkim promatranjem pacijenata s dijabetesom koji također imaju probavne probleme, što je dovelo do pronalaska zajedničkog genetskog nazivnika", rekao je Helge Raeder, dr. med., koautor i profesor na Sveučilištu u Bergenu. “U trenutnoj studiji zatvaramo krug mehaničkim povezivanjem ovih kliničkih nalaza. Suprotno našim očekivanjima, probavni enzim koji je inače namijenjen crijevima je umjesto toga zaveden da uđe u otočić gušterače u bolesnom stanju, u konačnici kompromitirajući lučenje inzulina.”
Danas se osobe s MODY8 liječe inzulinom ili oralnim lijekovima za dijabetes. Kulkarni i njegovi kolege tražit će načine za osmišljavanje više prilagođenih i personaliziranih terapija. "Na primjer, možemo li otopiti te proteinske agregate ili ograničiti njihovu agregaciju u beta stanici?" On je rekao. "Možemo uzeti tragove iz onoga što smo naučili o drugim bolestima poput Alzheimerove bolesti i Parkinsonove bolesti koje imaju sličan mehanizam agregacije u stanicama."
