Rezultati novih ispitivanja genske terapije za tešku hemofiliju A

BioMarin Pharmaceutical Inc. danas je objavila objavu rezultata faze 3 GENEr8-1 studije valoktokogena roxaparvovec, ispitivane genske terapije za liječenje odraslih osoba s teškom hemofilijom A, u New England Journal of Medicine (NEJM). Članak pod naslovom “Genska terapija Valoctocogene Roxaparvovec za hemofiliju A” izvještava o jednoj godini ili više podataka o praćenju iz studije i na njega se poziva u uvodniku objavljenom u istom broju časopisa u kojem se priznaje potencijalna korist nulte krvarenja i izbjegavanja korištenje profilaktičke terapije.  

Izvorni istraživački članak izvještava da su nakon jedne infuzije valoktokogena roxaparvovec sudionici doživjeli znatno smanjene godišnje stope krvarenja, smanjenu iskorištenost faktora VIII i povećanu aktivnost faktora VIII nego u godini prije upisa u studiju. U unaprijed određenoj populaciji preokretanja koja se sastoji od 112 sudionika uključenih iz prospektivne neinterventne studije, srednja godišnja upotreba koncentrata faktora VIII i srednja liječena stopa krvarenja nakon 4. tjedna smanjile su se nakon infuzije za 99% odnosno 84% (oba P<0.001) . Sveukupno, 121/134 (90%) sudionika nije imalo liječenih krvarenja ili je bilo manje liječenih krvarenja nakon infuzije, u usporedbi s profilaksom faktorom VIII kao što je dokumentirano u neinterventnoj studiji. U tjednima od 49 do 52, 88% sudionika imalo je medijan aktivnosti faktora VIII od 5 IU/dL ili više, što je izmjereno pomoću testa kromogenog supstrata (CS). 

“Probojno krvarenje predstavlja veliki teret liječenja bolesti i nezadovoljenu medicinsku potrebu za mnoge ljude. Ohrabruje me da je tijekom prve godine liječenja 90% sudionika studije imalo ili nula liječenih krvarenja ili manje liječenih krvarenja nakon infuzije nego uz profilaksu faktora VIII,” rekla je Margareth C. Ozelo, dr.med., dr.sc., direktorica Hemocentro UNICAMP, Sveučilište Campinas i glavni glavni istraživač GENEr8-1 studije. "Ovi rezultati odražavaju potencijal za trajnu kontrolu hemostatskog krvarenja s ovom genskom terapijom za hemofiliju A."

“Ponosni smo što smo pioniri u proučavanju genske terapije za tešku hemofiliju A i dijelimo podatke o pojedinačnim pacijentima koji olakšavaju potpunije razumijevanje cijelog skupa podataka ovog potencijalno transformativnog lijeka”, rekao je Hank Fuchs, dr. med., predsjednik Worldwide Istraživanje i razvoj u BioMarinu. “Valoktokogen roxaparvovec proučavan je dulje od bilo koje druge genske terapije za hemofiliju A, a iz godine u godinu nastavljamo povećavati naše znanje o tome kako ova istraživačka terapija može potencijalno koristiti životima osoba s hemofilijom A. Zahvalni smo sudionicima studije i istraživače zbog njihove ključne uloge u ovom razvojnom programu, koji uključuje GENEr8-1, najveću studiju genske terapije hemofilije A.”

Valoctocogene Roxaparvovec Sigurnost

Ovo su najnovije sigurnosne informacije iz dvogodišnje analize faze 3 GENEr8-1 studije i pokrivaju ukupnu sigurnost valoktogenog roksaparvoveca. Sigurnost uključena u NEJM publikaciju temelji se na jednogodišnjoj analizi. Svi sudionici studije faze 3 primili su jednu dozu 6e13 vg/kg. Niti jedan sudionik nije razvio inhibitore faktora VIII, malignih ili tromboembolijskih događaja. Tijekom druge godine nisu se pojavili novi sigurnosni signali niti su prijavljeni ozbiljni nuspojave (SAE) povezane s liječenjem. Većina pacijenata prekinula je primjenu bilo kakvih kortikosteroida (CS) u prvoj godini, a nije bilo SAE povezanih s CS u preostalih pacijenata koji su smanjivali CS u drugoj godini. Općenito, najčešće nuspojave (AE) povezane s valoktokogenom roksaparvovecom javile su se rano i uključivale su prolazne reakcije povezane s infuzijom i blagi do umjereni porast jetrenih enzima bez dugotrajnih kliničkih posljedica. Povišenje alanin aminotransferaze (ALT) (119 sudionika, 89%), laboratorijski test funkcije jetre, ostao je najčešći AE. Druge česte nuspojave bile su glavobolja (55 sudionika, 41%), artralgija (53 sudionika, 40%), mučnina (51 sudionik, 38%), povišenje aspartat aminotransferaze (AST) (47 sudionika, 35%) i umor (40 sudionika, 30%). U studiji faze 1/2, SAE mase žlijezde slinovnice identificiran je kod jednog sudionika studije, koji je liječen prije više od pet godina, a istraživač je prijavio da nije povezan s valoktogenom roksaparvovecom. Nadležna zdravstvena tijela obaviještena su krajem 2021., a sve studije su u tijeku bez izmjena. Neovisni odbor za praćenje podataka (DMC) dodatno je pregledao slučaj. Provodi se genomska analiza kako je prethodno navedeno u protokolu kliničkog ispitivanja. 

GENEr8-1 Opis studije

Globalna faza 3 GENEr8-1 studija je jednostruka, otvorena studija koja procjenjuje učinkovitost i sigurnost valoktogenog roxaparvoveca u osoba s teškom hemofilijom A (FVIII ≤ 1 IU/dL) koji su bili kontinuirano liječeni profilaktičkim egzogenim faktorom VIII minimalno godinu dana prije upisa. Primarna krajnja točka učinkovitosti bila je promjena aktivnosti faktora VIII (CS test) u odnosu na početnu vrijednost u tjednima 49-52 nakon infuzije. Sekundarne krajnje točke učinkovitosti uključivale su promjenu od početne vrijednosti u godišnjoj upotrebi koncentrata faktora VIII i godišnji broj epizoda krvarenja nakon 4. tjedna. Sigurnost je procijenjena bilježenjem nuspojava, laboratorijskim testiranjem i fizičkim pregledom. Sveukupno, ukupno 134 sudionika primilo je jednu infuziju valoctogene roxaparvovec u dozi od 6e13 vg/kg, a svi su sudionici imali minimalno 12 mjeseci praćenja u vrijeme rezanja podataka. Prva 22 sudionika bila su izravno uključena u studiju Faze 3, od kojih je 17 bilo HIV-negativno i dozirano najmanje 2 godine prije datuma rezanja podataka. Preostalih 112 sudionika (populacija s prevrtanjem) završilo je najmanje šest mjeseci u zasebnoj neintervencijskoj studiji kako bi prospektivno procijenilo epizode krvarenja, korištenje faktora VIII i kvalitetu života u vezi sa zdravljem dok su primali profilaksu faktora VIII prije prevrtanja i primanja jednog infuzija valoctocogene roxaparvovec u studiji GENEr8-1.