Liječenje i cijepljenje: Europska priča o uspjehu od COVID-19

Fokus je posebno na lijekovima koji su već odobreni za drugu bolest ili su barem u razvoju. Njihovo prenamjenjivanje može uspjeti brže od osnovnog novog razvoja.

Trenutno se ispituje niz postojećih lijekova za njihovu pogodnost za koronsku bolest Covid-19. Obično pripadaju jednoj od sljedeće tri skupine:

Međutim, još uvijek postoje projekti za novi razvoj lijekova.

Brzo stjecanje jasnoće o prikladnosti lijeka

U brojnim studijama u kojima su takvi lijekovi bili i testirani na primjerenost u Kini i drugdje, bilo je uključeno samo nekoliko desetaka pacijenata; a često nema izravne usporedbe s bolesnicima koji primaju samo osnovni medicinski tretman bez dodatnih lijekova. Takve se studije mogu brzo postaviti, ali njihovi su rezultati često dvosmisleni. U međunarodnim klinikama također ima mnogo pacijenata s Covid-19, ali ne toliko da se može koristiti za sveobuhvatno testiranje svih trenutno predloženih lijekova.

Europska agencija za lijekove (EMA) stoga je apelirala na tvrtke i istraživačke institucije da organiziraju multinacionalne, više naoružane, kontrolirane i randomizirane studije pacijenata za svoje lijekove:

Prema EMA-i, takva bi istraživanja vjerojatnije dovela do jasnih rezultata o prikladnosti lijekova u usporedbi s malim studijama, koje bi zatim omogućile odobravanje lijekova protiv Covid-19.

Svjetska zdravstvena organizacija (WHO) nedavno je najavila takvu studiju: ovom se studijom, nazvanom SOLIDARNOST, želi usporediti četiri načina liječenja s lijekovima koji ispunjavaju uvjete za međusobnu funkcionalnu promjenu i sa čistim osnovnim liječenjem. Studija će stoga imati sljedeće „skupine ispitivanja“ (= vrste liječenja) u kojima se očekuje nekoliko tisuća pacijenata koji će biti nasumično raspoređeni:

U istraživanju će sudjelovati medicinske ustanove iz Argentine, Irana i Južne Afrike. Odbor za praćenje redovito će pregledavati privremene rezultate studije i krajeve ispitivanja u kojima pacijenti nisu ništa bolji (ili čak lošiji) nego u kontrolnoj skupini. Također je moguće dodati više ruku u studiju, u kojoj se zatim isprobavaju drugi dodatni tretmani.

Istodobno, studija DISCOVERY započela je u Europi i Velikoj Britaniji s vrlo sličnom strukturom, koju je koordinirala francuska istraživačka organizacija INSERM. Treba sudjelovati 3,200 pacijenata iz Njemačke, Belgije, Francuske, Luksemburga, Nizozemske, Španjolske, Švedske i Velike Britanije. Umjesto klorokina, trebao bi se koristiti slični lijek za malariju hidroksiklorokin.

ponovno oživjeti izvorno je razvio Gilead Sciences protiv infekcija ebolom (protiv kojih nije dokazano), ali pokazalo se učinkovitim protiv virusa MERS u laboratoriju. Lijek s ovim aktivnim sastojkom sada se ispituje u nekoliko studija protiv SARS-CoV-2.

CytoDyn je testirajući je li njegov lijek za antitijela Leronlimab je učinkovit protiv koronavirusa. Dugo je razvijen protiv HIV-a i trostruko negativnog karcinoma dojke, za što je već testiran u studijama. Sada se čeka suđenje faze II za Covid-19.

AbbVie ima još jedan HIV lijek s kombinacija aktivnih sastojaka lopinavir/ritonavirstavljen na raspolaganje za ispitivanje kao Covid-19 terapeut. Studije s pacijentima su u tijeku, uključujući studiju u kojoj su i pacijenti udahnite Novaferon iz Peking Genova Biotech . Ovaj alfa interferon odobren je u Kini za liječenje hepatitisa B. Lijek će se sada testirati u velikim studijama širom svijeta.

Tvrtka Ascletis Pharma kombinira ritonavir umjesto toga odobren u Kini za lijek protiv hepatitisa C s aktivnim sastojkom Danoprevir . Studije su u tijeku.

U Kini, tvrtka Zhejiang Hisun Pharmaceutical Kliničke studije o terapiji Covid-19 antivirusnim lijekom koji sadrži aktivni sastojak favilavir odobren. Do sada je favilavir odobren samo za terapiju gripe (u Japanu i Kini).

Također zapravo protiv gripe je u razvoju ATR-002 , inhibitor kinaze tvrtke Atriva Therapeutics u Tübingenu. Tvrtka sada ispituje može li aktivni sastojak također inhibirati proliferaciju SARS-CoV-2.

APEIRON Biologics (Beč) i Sveučilište Britanske Kolumbije žele lijek APN01test koji je proizašao iz istraživanja SARS-a i koji je već testiran u studijama pacijenata protiv drugih plućnih bolesti. Blokira molekulu na površini plućnih stanica koju virusi koriste kao metu za ulazak u stanice.

Chloroquine je zapravo postao poznat kao aktivni sastojak lijekova za malariju, ali posljednjih godina propisuje se vrlo malo. Međutim, sada je poznato da se aktivni sastojak može koristiti i antivirusno. Nakon pozitivnih laboratorijskih testova protiv SARS-CoV-2. Kineski su istraživači u međuvremenu dobili i vijest da se klorokin pokazao učinkovitim u kliničkoj studiji. Tvrtka Bayer tada je ponovno pokrenula proizvodnju svog izvornog pripravka s klorokinom. Studije o

lijekovi protiv malarije sa sličnim aktivnim sastojkom hidroksiklorokin također se trenutno ispituju. Tvrtka Novartis pristala je podržati ove napore i pružiti u slučaju pozitivnih odluka regulatornih tijela krajem svibnja do 130 milijuna jedinica doziranja za liječenje ljudi širom svijeta. Također, Sanofi treba pružiti lijek za malariju s ovim lijekom na raspolaganju.

Iz prethodnog područja primjene, Kamostat Mesilat zapravo nije antivirusno sredstvo - lijek s njim odobren je u Japanu za upalu gušterače. Međutim, istraživači iz njemačkog konzorcija istraživačkih institucija koje je vodio Njemački centar za primate u Göttingenu otkrili su da on u laboratoriju inhibira enzim iz plućnih stanica koji je neophodan za prodor virusa SARS-CoV-2. Stoga ga planirate testirati u kliničkim studijama.

Također aktivni sastojak Brilacidin iz tvrtka Innovation Pharmaceuticals izvorno nije bila razvijena protiv virusa. Umjesto toga, trenutno se ispituje za liječenje upalnih bolesti crijeva i upale usne sluznice. Međutim, očekuje se da može napasti vanjsku ovojnicu virusa SARS-CoV-2. Ovo se trenutno ispituje u staničnim kulturama.

Španjolska tvrtka PharmaMar želi testirati svoj lijek s plitidepsinom u studiji protiv Covid-19 nakon poticanja laboratorijskih testova. Lijek, koji je zapravo odobren u Australiji i jugoistočnoj Aziji za liječenje multiplog mijeloma (oblika karcinoma koštane srži), mora inhibirati razmnožavanje virusa jer blokira potrebni protein EF1A u zahvaćenim stanicama.

Pfizer je trenutno testira dodatni antivirusna sredstva u laboratoriju koji je tvrtka prethodno razvila za liječenje drugih virusnih bolesti. Ako se jedan ili više njih dokažu u laboratorijskim testovima, Pfizer će ih podvrgnuti odgovarajućim toksikološkim testovima i započeti testiranje na ljudima krajem 2020. Također, MSD trenutno istražuje koji od njegovih antivirusni lijekovi protiv SARS-CoV-2 mogao biti učinkovit. Novartis istražuje koji bi vlastiti proizvodi i koje bi tvari iz vlastite biblioteke supstanci za razvoj lijekova također mogle biti prikladne za liječenje pacijenata s Covidom 19 - bilo kao antivirusni lijek ili na drugačiji način (vidi dolje).

Imunološke reakcije u osnovi su poželjne kod zaraženih ljudi; oni jednostavno ne smiju biti toliko pretjerani da nanose više štete nego pomoći plućima.
Iz tog razloga, pretjerane imunološke reakcije u ozbiljno bolesnih pacijenata trebaju se prigušiti u nekoliko projekata.

Sanofi i Regeneron stoga testiraju svoj imunološki modulator sarilumab u studiji s pogođenim pacijentima Covid-19. Ovaj antagonist interleukina-6 odobren je za terapiju reumatizma.

Roche testira svoj antagonist interleukina-6 tocilizumabs Covid-19 pacijentima koji imaju tešku upalu pluća. Lijek je već odobren za liječenje reumatoidnog artritisa. Kineski liječnici također ga testiraju na pacijentima zaraženim svinjama već nekoliko tjedana.

Kineski liječnici također testiraju fingolimod imunomodulator s bolesnicima. Novartis ga je razvio za terapiju multiple skleroze i za njega je odobren.

U Kanadi, kolhicin je koji se ispituje u kliničkom ispitivanju za liječiti pretjerani imunološki odgovori, pod vodstvom Montreal Heart Institutea. Lijek je odobren protiv gihta (au nekim zemljama i protiv perikarditisa).

U širem smislu također možeteNatrijev metaarsenit (NaAsO ₂ ) jedan je od imunoloških modulatora jer prigušuje proizvodnju određenih glasničkih tvari imunološkog sustava (citokini), koje mogu pokrenuti intenzivne imunološke reakcije. Južnokorejska tvrtka Komipharm je razvio lijek za bolove povezane s tumorom (naziv projekta PAX-1-001). Sada je zatražio klinička ispitivanja za ispitivanje lijeka na pacijentima s Covid-19.

Kineski istraživači žele testirati Rocheov lijek s aktivnim sastojkom pirfenidonom koji je već odobren za pacijente s idiopatskom plućnom fibrozom. Ovaj lijek suzbija ožiljke oštećenog plućnog tkiva.

Kanadska tvrtka Algernon Pharmaceuticals planira testirati svoj lijek NP-120 s aktivnim sastojkom Ifenprodil na primjerenost. Ifenprodil je sada bez patenta u Japanu i Južnoj Koreji protiv neuroloških bolesti. Algernon već neko vrijeme razvija lijek protiv idiopatske plućne fibroze s ovim aktivnim sastojkom.

Bečka biotehnološka tvrtka Apeptico želi svoj aktivni sastojak Solnatidprotiv trenutnog zatajenja pluća (ARSD) zbog prikladnosti za bolesnike s Covid-19 s teškim oštećenjem pluća. Namijenjen je obnavljanju nepropusnosti membrana u plućnom tkivu.

Američka tvrtka Bioksitran također trenutno razvija lijek s aktivnim sastojkom BXT-25 za bolesnike s ARDS-om. Očekuje se da će poboljšati unos kisika u oštećenim plućima i pomoći pacijentima koji se kisikom mogu adekvatno opskrbiti samo umjetnim plućima. Tvrtka također želi isprobati svoj lijek s partnerom za teško bolesne pacijente s Covid-19.

Sve veći broj projekata također pokušava razviti nove lijekove protiv Covid-19. Postoje tri vrste projekata:

Evo nekoliko primjera projekata iz ovih područja:

Protutijela za pasivnu imunizaciju

Jedna od starih medicinskih metoda za borbu protiv patogena je ubrizgavanje pacijenata s protutijelima iz krvnog seruma ljudi (ili životinja) koji su već preživjeli bolest. Antiserum protiv difterije Emila von Behringa iz 1891. već je imao takav učinak, čak i ako u to vrijeme nitko nije znao ništa o antitijelima. Sljedeći su primjer štrcaljke za pasivnu imunizaciju ("pasivno cijepljenje") ljudi koji su možda zaraženi tetanusom jer nisu cijepljeni protiv njega. Nedavno se pokazalo da je nekoliko lijekova protiv ebole koji sadrže antitijela vrlo učinkoviti u studijama.

Većina projekata za razvoj novih lijekova protiv SARS-CoV-2 usredotočuje se stoga na krvni serum bivših Covid 19 pacijenata, takozvani "rekonvalescentni serum". Nadamo se da će neka antitijela koja sadrži moći učiniti SARS-CoV-2 nesposobnim za reprodukciju u tijelu.

Nakon ovog obrazloženja slijedi projekt tvrtke Takeda: U okviru TAK-888 Cilj projekta je dobiti smjesu antitijela iz krvne plazme ljudi koji su se oporavili od Covid-19 (ili kasnije od ljudi koji su cijepljeni protiv Covid-19). Takva smjesa se naziva anti-SARS-CoV-2 poliklonski hiperimuni globulin (H-IG) ; liječenje "pasivnom imunizacijom".

I druge svjetske tvrtke i istraživačke skupine također slijede ovu osnovnu ideju, ali idu korak dalje u pogledu biotehnologije: Također počinju s rekonvalescentnim serumom, ali odabiru najprikladnija antitijela i zatim ih "kopiraju" biotehničkim sredstvima kako bi proizveli droga. Jedan od tih projekata provodi švedski Karolinski institut. Druga tvrtka, AbCellera i Lilly, najavila je da će se u roku od nekoliko mjeseci najučinkovitije od više od 500 dobivenih antitijela koristiti za razvoj lijeka koji se može testirati na pacijentima. Također AstraZeneca (Velika Britanija), Celltrion (Južna Koreja) i (prema medijskim izvještajima) Boehringer Ingelheim i Njemački centar za istraživanje infekcija (DZIF) rade na razvoju lijeka na ovaj način.

Konzorcij istraživačkih institucija u SAD-u ide korak dalje u sklopu DARPA platforme za pripravnost za pandemiju. Na kraju, njihov lijek ne bi trebao sadržavati kopije najučinkovitijih antitijela iz same rekonvalescentne plazme, već gene za to - u obliku mRNA. Svatko tko dobije injekciju s ovom mRNA, neko vrijeme sam stvara antitijela u svom tijelu i zaštićen je. Prednost ovog postupka: Vjerojatno je moguće proizvesti velike količine doza lijeka brže nego ako biste antitela morali proizvoditi biotehnološki. Nedostatak: Zasad ne postoji nijedan drugi lijek koji djeluje ovako. Projekt, između ostalih, vodi James Crowe sa Sveučilišta Vanderbilt u Tennesseeju, koji je 2019. godine od njemačke tvrtke Merck dobio nagradu Future Insight za svoj pionirski rad na ovom polju.

Nekoliko projekata za nove lijekove razlikuje pristup "oporavak u serumu". Tako je Vir biotehnologija ranije antitijela iz krvnog seruma bolesnika oporavljeni koji su se oporavili od infekcije SARS-om 2003. godine. Tvrtka sada ispituje s američkim institutima NIH i NIAID jesu li u mogućnosti zaustaviti umnožavanje SARS-CoV-2. Vir Biotechnology surađuje s američkom tvrtkom Biogen i kineskom tvrtkom WuXi Biologics za biotehnološku proizvodnju "kopija" ovih antitijela.

Znanstvenik sa Sveučilišta u Utrechtu (Nizozemska) također je testirao antitijela iz krvnog seruma rekonvalescenata SARS-a iz 2003. Pronašli su antitijelo koje može inhibirati proliferaciju SARS-CoV-2 u kulturi. Sada bi to trebalo dodatno testirati. Regeneron je  izvođenje sličnog projekta: Tvrtka ispituje lijek s monoklonskim netjelesnim tijelima REGN3048 i REGN3051 u fazi učim s volonterima. Ta su antitijela razvijena za liječenje MERS koronavirusa, koji je povezan sa SARS-CoV-2. Postojeći projekti u ranoj fazi za antivirusne lijekove Istraživački tim sa Sveučilišta u Lübecku slijedi drugi put

Godinama razvija takozvane alfa-ketoamide kao antivirusna sredstva protiv korone i enterovirusa (koji su između ostalog odgovorni za truljenje usta). U laboratorijskim testovima nove eksperimentalne tvari inhibiraju razmnožavanje ovih virusa. Jedan od njih, nazvan "13b", optimiziran je protiv virusa korone. Sada se mora testirati na staničnim kulturama i na životinjama, a u slučaju pozitivnih rezultata testirati se na ispitivanjima na ljudima zajedno s farmaceutskom tvrtkom.

Novi projekti razvoja lijekova

Brojne velike farmaceutske tvrtke udružile su se kako bi razvile nove terapijske lijekove (poput cjepiva i dijagnostike) protiv Covid-19. U prvom koraku stavit će na raspolaganje vlastite kolekcije molekula, za koje su već dostupni neki podaci o sigurnosti i načinu djelovanja. Njih će testirati ustanova "Covid-19 Therapeutics Accelerator", koju su pokrenuli Gates Foundation, Wellcome i Mastercard. Za molekule klasificirane kao perspektivne, ispitivanja sa životinjama također bi trebala započeti u roku od dva mjeseca. Grupu tvrtki čine BD, bioMérieux, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Eisai, Eli Lilly, Gilead, GSK, Janssen (Johnson & Johnson), MSD, Merck, Novartis, Pfizer i Sanofi.

Tvrtke slijede drugačiji plan: Vir Pharmaceuticals i Alnylam Pharmaceuticals. Najavili ste da ćete razviti takozvane siRNA agense koji blokiraju virus uzrokujući da neki od njegovih gena prestanu raditi. Pristup se naziva utišavanje gena.